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检测哪些指标,可用于AD早期诊断?
日期:2020-7-2


当病人发现自己有阿尔茨海默病(AD)的时候,疾病程度通常已经进入了中晚期。在AD早期诊断疾病,有助于AD患者的治疗和康复。那么通过怎样的检测技术,检测哪些指标能在早期就诊断疾病呢?


01


美国国家衰老研究院和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)共同发布的AD 最新诊断指南将AD 分成了三个阶段,即临床前AD 阶段、轻度认知损害(MCI)阶段和痴呆阶段。


AD 病因未明,尚无良好的预防手段,目前仅有针对该病症的缓解药物,没有有效的治疗途径来阻止甚至延缓痴呆病程的进展。因此,AD 的早期诊断已成为AD 防治工作的重点。


AD 的临床诊断耗时繁琐,需要结合临床评估、心理测试、影像学检查等,以排除其他神经系统疾病。最新指南明确将生物标记物作为AD 临床诊断的指标,尤其在AD发病早期,几乎是唯一手段。


因此,寻找高敏感性和特异性的生物标志物用于早期诊断是目前AD 研究领域的重要目标。


02


有学者利用Pubmed、Medline、CNKI、万方等中英文数据库,通过对“阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、早期诊断(Early diagnosis)、生物标志物(Biomarkers)”等关键词的检索,收集了2010年1月到2019年10月期间的相关文献资料。就目前临床上已经应用或处于研发阶段的AD 生物标志物研究进展情况展开了研究。结果如下:


AD早期诊断的生物标志物

上表中生物标志物涵盖前β淀粉样蛋白代谢标志物,病理缠结标志物,神经系统退行性疾病相关标志物,胶质细胞炎症反应相关标志物,氧化应激反应生物标志物,遗传易感标志物等。

AD生物标志物的样本来源及临床应用


脑脊液(CSF)


CSF 充满在各脑室、蛛网膜下腔和脊髓中央管内,具有缓冲、保护、运输代谢产物和维持颅内压的作用。若中枢神经系统发生病变,神经细胞代谢紊乱,将使脑脊液的性状和成分发生改变,因此脑脊液是AD生物标志物的丰富来源,如图1所示。


图1 AD 生物标志物及样本来源


目前,绝大部分的AD 生物标志物研究都集中在CSF 样本来源,然而,CSF 的采集是一种侵入性的采样方式,受试者顺应性较差,可能引起部分人群偶尔的不适或副作用,限制了其在AD早期人群中的推广应用。


血液


AD患者大脑中Aβ、Tau 蛋白的积聚总是伴随着其他组织的病理生理变化。AD患者与正常对照或AD不同发病阶段存在显著性差异的生物标志物(黑色),不存在显著性差异的生物标志物(灰色)。(上图1所示)


血液含有蛋白质、多肽、核酸、脂质和其他代谢物,且血液标本获取方便、侵入性小,因此基于血液的生物标志物将有助于阐明AD 的复杂性和异质性,并且能提供一种快速、非侵入性且成本低廉的早期检测策略。


尿液


与受体内平衡机制调节而稳定的血液不同,尿液可以更早积累多种与疾病相关的代谢变化。一项对脑部疾病的尿液生物标志物研究表明,尿液是脑部疾病生物标志物的潜在来源。


此外,尿液获取无创便捷且可重复,有利于监测疾病进展,是疾病早期生物标志物检测的理想体液标本。已有研究显示尿液AD7c-NTP 水平在预测认知功能障碍患者的Aβ沉积方面具有高特异性和中度敏感性。


唾液和鼻粘膜


唾液由唾液腺和黏液膜分泌,Tau 蛋白在唾液腺中高度表达,APP 和Aβ42 在人唾液上皮细胞中表达。唾液作为体液易于获得,已有科研人员通过唾液来寻找AD相关生物标志物。


另外嗅觉功能障碍是各种神经退行性疾病的早期和常见征兆,大约90%的AD患者存在嗅觉障碍。有证据显示,嗅觉障碍程度可用于预测患者从MCI转化成AD 的可能性。


在正常老年人中具有嗅觉障碍的患者认知下降得更快,并且与痴呆和神经变性疾病的发病相关。因此,鼻黏膜可以成为AD 生物标志物检测的潜在样本来源。

                                                                                  03


随着人口老龄化的加剧,AD 已成为影响人类健康的重大公共卫生问题。AD 致病机制研究不断深入,使得越来越多的生物标记物被发现并应用于临床。


基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等高通量组学技术的发展,加速了新型生物标志物的研发。尤其是代谢组学,通过磁共振波谱和质谱等技术,监测代谢产物图谱的动态变化,在筛选疾病相关生物标志物上显示出较大优势,在阐明AD的分子致病机制及其导致的病理生理变化方面具有广泛的应用前景。


CSF是AD 诊断的重要样本来源,具有高特异性和敏感性。而血液、尿液、唾液和鼻黏膜等样本来源的深入研究,将提高AD早期诊断的可操作性,利于临床推广应用。


针对现有生物标志物,开发AD新型诊断技术,建立标准化检测方法,提高AD的鉴别诊断效率是AD研究仍需努力的方向。


资料来源:

[1] Patterson C. The World Alzheimer Report 2018, The state of the art of dementia research: New frontiers[R]. London:Alzheimer’s Disease International (ADI), 2018:7.


[2] Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, and care[J]. Lancet, 2017,390(10113).


[3] Alzheimer's Association. 2016 Alzheimer's disease facts and figures [J]. Alzheimers Dement, 2016, 12(4).


[4] Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et a1. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2018, 14(4):536.


[5] Olsson B, Lautner R, Andreasson U, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Neurol, 2016, 15(7).




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王展航主任医师

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