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AD 病因未明，尚无良好的预防手段，目前仅有针对该病症的缓解药物，没有有效的治疗途径来阻止甚至延缓痴呆病程的进展。因此，AD 的早期诊断已成为AD 防治工作的重点。

AD 的临床诊断耗时繁琐，需要结合临床评估、心理测试、影像学检查等，以排除其他神经系统疾病。最新指南明确将生物标记物作为AD 临床诊断的指标，尤其在AD发病早期，几乎是唯一手段。

因此，寻找高敏感性和特异性的生物标志物用于早期诊断是目前AD 研究领域的重要目标。

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CSF 充满在各脑室、蛛网膜下腔和脊髓中央管内，具有缓冲、保护、运输代谢产物和维持颅内压的作用。若中枢神经系统发生病变，神经细胞代谢紊乱，将使脑脊液的性状和成分发生改变，因此脑脊液是AD生物标志物的丰富来源，如图1所示。

目前，绝大部分的AD 生物标志物研究都集中在CSF 样本来源，然而，CSF 的采集是一种侵入性的采样方式，受试者顺应性较差，可能引起部分人群偶尔的不适或副作用，限制了其在AD早期人群中的推广应用。

AD患者大脑中Aβ、Tau 蛋白的积聚总是伴随着其他组织的病理生理变化。AD患者与正常对照或AD不同发病阶段存在显著性差异的生物标志物（黑色），不存在显著性差异的生物标志物（灰色）。（上图1所示）

血液含有蛋白质、多肽、核酸、脂质和其他代谢物，且血液标本获取方便、侵入性小，因此基于血液的生物标志物将有助于阐明AD 的复杂性和异质性，并且能提供一种快速、非侵入性且成本低廉的早期检测策略。

与受体内平衡机制调节而稳定的血液不同，尿液可以更早积累多种与疾病相关的代谢变化。一项对脑部疾病的尿液生物标志物研究表明，尿液是脑部疾病生物标志物的潜在来源。

此外，尿液获取无创便捷且可重复，有利于监测疾病进展，是疾病早期生物标志物检测的理想体液标本。已有研究显示尿液AD7c-NTP 水平在预测认知功能障碍患者的Aβ沉积方面具有高特异性和中度敏感性。

唾液由唾液腺和黏液膜分泌，Tau 蛋白在唾液腺中高度表达，APP 和Aβ42 在人唾液上皮细胞中表达。唾液作为体液易于获得，已有科研人员通过唾液来寻找AD相关生物标志物。

另外嗅觉功能障碍是各种神经退行性疾病的早期和常见征兆，大约90％的AD患者存在嗅觉障碍。有证据显示，嗅觉障碍程度可用于预测患者从MCI转化成AD 的可能性。

在正常老年人中具有嗅觉障碍的患者认知下降得更快，并且与痴呆和神经变性疾病的发病相关。因此，鼻黏膜可以成为AD 生物标志物检测的潜在样本来源。

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随着人口老龄化的加剧，AD 已成为影响人类健康的重大公共卫生问题。AD 致病机制研究不断深入，使得越来越多的生物标记物被发现并应用于临床。

基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等高通量组学技术的发展，加速了新型生物标志物的研发。尤其是代谢组学，通过磁共振波谱和质谱等技术，监测代谢产物图谱的动态变化，在筛选疾病相关生物标志物上显示出较大优势，在阐明AD的分子致病机制及其导致的病理生理变化方面具有广泛的应用前景。

CSF是AD 诊断的重要样本来源，具有高特异性和敏感性。而血液、尿液、唾液和鼻黏膜等样本来源的深入研究，将提高AD早期诊断的可操作性，利于临床推广应用。

针对现有生物标志物，开发AD新型诊断技术，建立标准化检测方法，提高AD的鉴别诊断效率是AD研究仍需努力的方向。

资料来源：

[1] Patterson C. The World Alzheimer Report 2018, The state of the art of dementia research: New frontiers[R]. London：Alzheimer’s Disease International (ADI), 2018:7.

[2] Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, and care[J]. Lancet, 2017,390（10113）.

[3] Alzheimer's Association. 2016 Alzheimer's disease facts and figures [J]. Alzheimers Dement, 2016, 12（4）.

[4] Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et a1. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2018, 14（4）:536.

[5] Olsson B, Lautner R, Andreasson U, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Neurol, 2016, 15（7）.

主题：“老年痴呆治疗与康复”

7月3日晚19:30

王展航主任医师

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