最近，发表在顶尖学术期刊《Nature》上的一篇有关“血脑屏障”（blood brain barrier，BBB）的研究论文，引起了巨大的反响。作者是来自斯坦福大学医学院的科学家们，他们在比较了年轻小鼠和老年小鼠的大脑后，发现了一个令人意外的现象。

后续的研究显示，除了染料，血流内的很多物质，比如致炎因子、大分子药物等，都会被这层“血脑屏障”所阻挡，无法轻易渗透进脑组织。

随着年龄增长，血脑屏障也可能出现“渗漏”问题，就像年久失修的水管一样。近年来的一些研究发现，血脑屏障的通透性变大与认知功能衰退有一定关系，例如在脑外伤、阿尔茨海默病患者当中，一些有神经毒性的蛋白质分子就更容易从血管“漏”进脑组织，而这可能是造成病变的重要因素。

血脑屏障就像是一道“围墙”，它保护了大脑免受伤害，但也为药物的输送制造了困难，重要性不言而喻。

在这项新的研究中，科学家们采用了新的示踪方法，结果却发现，大脑在年轻健康时，血脑屏障的渗透性其实并不差！血液中的大量蛋白质能顺利进入大脑，速率会比进入老年大脑更快，数量也更多。

Tony Wyss-Coray教授领衔的研究小组并没有采用注射外源示踪剂的方法，而是采用了新的方法。他们给数百种构成血浆的内源蛋白质打上了化学小标签，然后追踪这些蛋白质在小鼠全身的活动轨迹，尤其是与血脑屏障的相互作用。

他们由此发现，在年轻健康小鼠中，进入大脑的血浆蛋白数量要比以前认为的多得多。而在年老的小鼠中，渗透到脑中的血浆蛋白含量却比较低。

这个结果令人惊讶，因为使用外源性示踪剂的多项研究表明，血脑屏障通透性随年龄增长而增加，并强调这种增加是导致年龄相关认知能力下降的一个因素。

这一看似矛盾的结果，经过研究人员对蛋白运输机制的进一步研究得到了解释。原来，构成血脑屏障的主要成分——血管内皮细胞，能够限制蛋白质进出，因为这些细胞上分布着很多受体。

在年轻大脑中，这些受体与特定的蛋白质结合，被“快递打包盒”包裹，形成一个“囊泡”，好比一个打包好的“快递”，能载着内源蛋白质穿越细胞。而在老年小鼠中，“快递打包盒”明显减少，不需要打包盒包裹的蛋白变得更多了。

早前使用外源性示踪剂的研究可能只测量了无需打包的蛋白质快递，而忽略了绝大多数需要打包盒包裹的蛋白质。而这些被包裹的蛋白质会大量的渗透到年轻的大脑中。

为了了解血脑屏障运送蛋白质的机制，研究人员还对内皮细胞表达的基因进行了筛查，寻找影响血浆蛋白转运的基因。这些基因或许有助于找出蛋白受体（快递打包盒），从而帮助药物分子穿越血脑屏障作用于大脑。

研究者们找到了一种基因Alpl，发现它的表达在老年小鼠的内皮细胞中增加，当用药物抑制Alpl编码的蛋白（一种磷酸酶）后，可以增强“运铁蛋白受体”的递送能力。

运铁蛋白受体（transferrin receptor）是血脑屏障中的一种“带货”受体，药物研发人员设法让这种受体扮演“快递打包盒”的角色，把大分子药物带入大脑 。然而“快递打包盒”的有效性也会随着年龄的增长而降低。

如此看来，年轻健康的大脑和衰老大脑相比，血脑屏障输送蛋白的机制存在明显差异，这不仅帮助了研究人员理解血脑屏障在阿尔茨海默症等涉及认知功能下降的疾病中的关键作用，还有可能带来新的方法帮助把药物输送至大脑。

参考资料：

AndrewC. Yang, Marc Y. Stevens, Michelle B. Chen.et al.Physiological blood–brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis.Nature(2020).